uyku - NARKOLEPSİ-KATAPLEKSİ

NARKOLEPSİ-KATAPLEKSİ SENDROMU

Prof. Dr. Hakan Kaynak, Uz. Dr. Derya Kaynak

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı

Narkolepsi hastalığı gün içinde dayanılmaz uyku atakları ve ani tonus kaybıyla şekillenen bir klinik tablo olarak ilk kez 1877 yılında Westphal tarafından bildirilmiştir. Ani tonus kaybının heyecanla ilişkisi ise 1880 yılında Gélineau tarafından belirlenerek yayınlanmıştır. Gélineau yayınında ani tonus kaybını astazi olarak isimlendirmiş, ancak uzun süre sonra astazi terimi katapleksi olarak değiştirilmiştir (1).

Birçok araştırmacı narkolepsi terimini tüm gündüz uykululuk hallerini içerecek şekilde kullanmış, bazıları narkolepside katapleksi halinin de birlikte görüldüğünü savunmuşlardır. 1957 yılında Yoss ve Doly (2) ilk kez narkolepsi tetradını tarif etmişlerdir. Bu tarife göre narkolepsi- katapleksi sendromu gündüz ani, dayanılmaz uyku ataklarını, katapleksiyi, uyku paralizisini ve hipnagojik hallüsinasyonları içermektedir. Narkolepsi tetradının tarifi ile birlikte sendromun sınırları daha kesin olarak çizilmiş, Amerikalı ve Fransız araştırmacılar (2,3) hastaların uykularının REM dönemi ile başlayabildiğini poligrafik olarak ortaya koymuşlardır.

Narkolepsi katapleksi sendromu ile ilgili gelişmeler 1970 li yıllarda narkoleptik köpek modelinin (3) geliştirilmesi ile ivme kazanmıştır. 1984 yılında önce Japon sonra Fransız ve İngiliz araştırmacılar tarafından hastaların büyük çoğunluğunun HLA DR2 (+) olduğunun belirlenmesi ile (4,5,6) sendromun immüno-genetik yönü de araştırılmaya başlanmıştır.

Son iki yıl içinde narkolepsi-katapleksi sendromunun patogenezi konusunda, uyku bozuklukları tıbbı alanında devrim niteliğinde gelişmeler yaşanmıştır. Bu çalışmalarda Mignot ve arkadaşları insan ve köpeklerde narkolepsi ile hipocretin 2 reseptör geni arasındaki ilişkileri ispatlamışlardır (7,8).

Epidemiyoloji

Narkolepsi-katapleksi sendromu oldukça seyrek görülen bir klinik tablodur. Los Angeles ve San Fransisco’da yapılan iki araştırma hastalığın %0.05 ile %0.067 oranında bir sıklıkta görüldüğünü ortaya koymuştur (9,10). Yukarıdaki rakamlar Türkiye’ye uygulandığında memleketimizde 30000 civarında narkoleptik hasta olduğu varsayılabilir.

Hastalığın başlangıcı en sık ikinci dekadda olmaktadır (1). Erkeklerde kadınlara oranla sendrom biraz daha sık görülmektedir (1,3).

Klinik belirtiler:

Sendromun iki temel belirtisi vardır: Gündüz uyku atakları ve katapleksi:

Gündüz uyku atakları her hasta için gün içinde değişik zaman dilimlerinde yoğunlaşmıştır. Süresi hastadan hastaya ve ortamla çok değişmekle birlikte genellikle dakikalarla sürmektedir. Gündüz uyku atakları araba kullanma, toplantı, dost ziyareti gibi istenmeyen zaman ve ortamlarda olabilmektedir. Uyku atakları her zaman dinlendirici olup hastalığın teşhisinde bu özellik önem kazanmaktadır. Uyku ataklarının sıklığı da hastadan hastaya değişebildiği gibi hastalığın seyri sırasında da değişebilmektedir.

Katapleksi ani bir heyecan sonrasında kas tonusundaki azalma halidir. Heyecan yaratan olay sevinç veya üzüntü yönünde olabilir. Bazen beklenmedik bir ses, gülme veya beklenmeyen bir tanıdıkla karşılaşma katapleksi atağını provoke edebilir. Katapleksi uyku atağından bağımsız oluşur ve genellikle birkaç dakika sürüp geçer. Atakların sıklığı da değişken olup, bazen tüm hastalık seyri sırasında birkaç kez ile sınırlı kalabilir. Tonus kaybı tüm ekstremiteler ile baş ve boyun kaslarını birlikte tutabildiği gibi çene veya boyun kaslarına da sınırlı kalabilir. Hastalığın diğer belirtileri teşhis için şart olmayan belirtilerdir. Zira bunlar narkolepsi-katapleksi sendromu dışında da izole semptomlar olarak ortaya çıkabilmektedir.

Uykuya dalarken ( hipnagojik) veya uykudan uyanırken (hipnopompik) hallüsinasyonlar hastalığın herhangi bir aşamasında ortaya çıkabilir. Halüsinasyonlar işitsel, duysal veya görsel olabilirler. Genellikle illüzyona yaklaşan özellikler gösterirler. Hastalar tarafından en sık bildirilen hallüsinasyonlar odanın içinde eşyaların şekil değiştirip üstlerine doğru geldikleri, onlara dokundukları şeklindedir.

Uyku felci halüsinasyonlara göre daha sıkıntı verici bir tablodur ve hastayı sıklıkla hekime götüren sebeplerden biridir. Hasta kıpırdayamadığını hisseder, o anda solunum yavaşlamıştır ve nefes alamama şeklinde bir his yaşamakta, ses çıkaramamaktadır. Çevreden gelen bir uyaranla ya da kendiliğinden bu dönem 10-15 saniyede sonlanabilmektedir. Bu dönem hasta için olağanüstü rahatsız edicidir. Uyku felçlerinin de başlangıç zamanı ve sıklığı hastadan hastaya değişmekte, bazı hastalarda hiç görülmeyebilmektedir.

Sendromun beşinci ve en son belirlenen semptomu gece uykularının huzursuz ve sık sık ortaya çıkan kısa süreli uyanıklıklarla bölünmesidir.

Sendrom yukarıdaki belirtilerden herhangi biri ile başlayabilir, uyku atakları ve katapleksi dışındaki semptomlar hastalığın herhangi bir aşamasında görülebilir veya hiç görülmeyebilir. Ancak genellikle hipnagojik halüsinasyonların hastaların üçte ikisinde, uyku felcinin ise hastaların yarısında hastalığın bir evresinde ortaya çıktığı bildirilmiştir (11).

Tanı Kriterleri:

Narkolepsi-katapleksi sendromu tanısı klinik bir tanıdır. Klinik olarak belirlenmiş ve dinlendirici uyku atakları ve şüpheye yer vermeyecek şekilde tarif edilen katapleksi ataklarının 6 ay süre ile devam ediyor olması tanı için yeterlidir.Tanıda diğer belirtilerin varlığı belirleyici değildir. Uyku atakları ve katapleksinin belirgin olmadığı ve anamnezin yetersiz olduğu hallerde tanı için tamamlayıcı testlere gerek vardır. Bu testler poligrafik uyku tetkiki ve doku gruplarının incelenmesidir.

Poligrafik uyku tetkiki genellikle birçok merkezde bir tüm gece uyku kaydını takiben yapılan mültipl uyku latensi testinden oluşmaktadır. Tüm gece uyku tetkiki huzursuz, fragmante uykuyu ortaya koyduğu gibi solunum ve bacak EMG kayıtları ile hastada uykuda anormal solunum olayları veya uykuda periyodik hareketlerin varolmadığını da göstermektedir. Ertesi gün yapılan mültipl uyku latensi testleri teşhiste gece tetkiklerine göre daha fazla bilgi verirler. Bu testlerde ortalama uyku latensinin 5 dakikadan kısa olması narkolepsi için tipiktir. Ayrıca testlerde uykuların REM ile başlaması da tanı kriterleri arasındadır. Narkoleptiklerin mültipl uyku latensi testlerinde uykuların beşinden en az ikisinin REM ile başlaması veya uykuya daldıktan en çok 15 dakika sonra uykunun REM dönemi ile devam etmesi gerekmektedir. Ancak son senelerde tüm narkoleptiklerin bu özelliği göstermeyebileceği bildirilmiştir (3). Bir gece uykusunu takiben yapılan mültipl uykululuk testleri klinik olarak şüphelenilen sendromu doğrulaması açısından uygulanmaktadır.

Hastalığın şiddetini ve gündüz uykululuğun gün içindeki dağılımını daha gerçekçi yansıtan başka bir yöntem de poligrafik uyku tetkikinin bir tüm gece ve ardından gündüz sürekli yapılmasıdır. Bu yöntemde hastaya uyuması veya uyanık kalması yönünde herhangi bir telkinde bulunulmamakta, hasta laboratuarda serbest olarak istediği zamanlarda uyuyup uyanmaktadır. Böylece gündüz uykululuğun günün hangi saatlerinde ve ne şiddette olduğu belirlenebildiği gibi uykuların REM ile başlayıp başlamadığı da görülebilmektedir (2).

Narkoleptiklerin %99 unun HLA DR2 DQ1 (+) olduğu bilinmektedir. Doku grubu tayini tanıda belirleyici olmamakla birlikte son yıllarda başvurulan bir yöntem olmuştur.

Prognoz:

Hastalığın semptomları kişiden kişiye değişmekle birlikte stabil bir seyir izlemektedir. Ancak hastalar zaman içerisinde uyku düzenlerini hastalığa göre adapte ederek veya gün içinde uyku ataklarının olduğu saatlerde uyuma alışkanlığını edinerek semptomlarla yaşamayı öğrenmektedir. Hastaların büyük çoğunluğu emeklilik dönemi ile birlikte semptomların şiddetini kaybettiğini bildirmektedir. Bu düzelmede hastaların emeklilik döneminde daha sakin ve düzenli, semptomları daha kolay kontrol edebilecekleri bir düzen içerisinde yaşamalarının rolü olduğu da düşünülmektedir.

Fizyopatoloji:

Sendromun fizyopatolojisi halen tartışmalıdır. Önceleri sendrom bir REM patolojisi olarak değerlendirilmiştir (12). Ancak uyku ataklarının uyanıkken de olması, buna ek olarak sendromun asıl semptomlarından katapleksinin uyanıkken ortaya çıkması bu görüşü reddettirmektedir.

İkinci bir görüş hastaların uygunsuz zamanlarda ve gündüz ortaya çıkan uykululuk hali ve gece içi sık uyanıklıklar nedeniyle öne sürülen uyku-uyanıklık ritmi bozukluğudur. Narkoleptiklerin vücut ısısı ve horman sekresyon ritmlerinin ve REM uykusunun gece içindeki yerinin korunmuş olmasının gösterilmesi bu görüşü de reddettirmektedir (13).

Üçüncü bir görüş ise uyku fazlarının dissosiasyonudur (14). Tonusun yavaş uykuda aniden düşmesi veya REM uykusunda ani tonus yükselmelerinin poligrafik olarak gösterilmesi bu görüşü desteklemektedir.

Son yıllarda köpek narkolepsi modelinde hipocretin 2 reseptör geninde bir mutasyon olduğu gösterilmiştir. Hipokretinin iştah regülasyonunda rol alan bir peptid olması ve hipotalamusta bulunması hastalığın patogenezinde ve tedavisinde oldukça önemli gelişmelere yolaçacak gibi gözükmektedir (7).

Genetik özellikler:

Sendromun genetik olduğuna daha sendromun ismi belirlenmeden önce ilk kez Westphal tarafından dikkat çekilmiştir, aynı araştırmacı ani uyku atakları ve tonus kaybı ile konuşmada durma olan hastasının annesinin de benzer semptomları olduğunu bildirmiştir.

Daha sonra birçok narkoleptiğin ailelerinde de sendromun semptomlarından bazılarının bulunduğu bildirilmiştir.

1984 ten itibaren narkoleptiklerin %99 unun HLA DR2(+) Dqw1(+) olduğu ortaya konmuştur. Daha sonra DR2 ve DQw1 in alt gruları da tayin edilmiş ve DR2 nin DRw15 ve DRw16 , DQw1 in de DQw6 ve DQw7 isimli iki alt grubu kabul edilmiştir. Narkoleptikler alt gruplar açısından incelendiğinde, hepsinin DQw15 (+) ve DQw6 (+) olduğu saptanmıştır (15). Son yıllarda yapılan yeni sınıflamalarda hastaların DR2 ve DQB1 0602 + oldukları belirlenmiştir.

HLA ile bağlantılı tüm hastalıkların oto-immün hastalıklar olması narkolepsi-katapleksi sendromunun da oto-immün olduğunu düşündürmüş, ancak laboratuar tetkikler benzeri hastalıklarda saptanan immün değişikliklerin narkoleptikler için söz konusu olmadığını göstermiştir. Ancak bu bulguların negatifliği , narkolepsinin farklı özellikleri olan bir oto-immün hastalık olduğunu reddettirmemektedir.

Sendromun genetik geçişi için iki görüş öne sürülmüştür. Bunlardan birincisi tam olmayan penetranslı otozomal dominan geçiş, diğeri ise mültifaktöriyel geçiştir. Honda (16) otozomal dominan geçişin oldukça zayıf olduğunu 451 aile üzerinde yaptığı çalışmalar ile göstermiştir. Honda çalışmasında transmisyonun mültifaktöriyel olduğunu gösteren veriler de sunmuştur. Ancak bugün için hastalığın ortaya çıkması için gerekli faktörler içinde çevresel faktörlerin de rolünün olduğu düşünülmektedir.

1999 yılında Mignot ve arkadaşları köpek modelinde hipokretin 2 reseptör genindeki mutasyonu ortaya koyduktan sonra hastalığın genetik yönü daha da ağırlık kazanmıştır (7). Ancak insan narkoleptiklerde ailevi modelin var olmaması genetik faktör dışında başka faktörlerinde olduğunu düşündürmüştür. Son olarak 2000 yılında insan narkoleptiklerde beyin omurilik sıvısında hipokretin 1 düzeyleri normal bulunurken hipokretin 2 düzeylerinde azalma saptanmıştır. Ancak bu azalma araştırmaya alınan 9 hastadan 7 sinde gösterilebilmiştir. Hipokretin 2 ile narkolepsi-katapleksi sendromunun patogenezi konusundaki çalışmalar halen hızla devam etmektedir (8).

Tedavi:

-Uyku ataklarının tedavisi:

Uyku ataklarının izlenmesinde ilk kullanılan maddeler efedrin ve kafein olmuş ancak bu maddeler tedavide yetersiz kalmışlardır.

Daha sonra amfetamin türevleri kullanılmaya başlanmıştır. Bu ilaçların etki mekanizması özellikle dopamin olmak üzere katekolaminlerin sinaptik aralıkta kullanımını arttırmaya yöneliktir. Birçok ülkede kullanımının sınırlanmış olması, bazı hastaların tedaviye yetersiz cevap vermesi ve ilacın kesilmesi ile ‘rebound’ fenomeninin ortaya çıkması amfetamin türevlerinin kullanımını sınırlamaktadır. Amfetamin türevleri seçilmek istendiğinde yarı ömrünün kısa olması, toleransın benzerlerine göre daha seyrek gelişmesi nedeniyle metilfenidat seçilmelidir.

Farmakolojik özellikleri açısından amfetamin türevlerine benzeyen, ancak kimyasal yapıları farklı olan pemoline ve mazindol son yıllarda uyku ataklarının ve katapleksinin tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Ancak en iyi verilerle bu ilaçların etkinliği %70 ‘in üzerine çıkmamamaktadır (17).

Alfa 1 adrenerjik agonist olan modafinil’in uyku ataklarında plaseboya ve diğer stimülanlara göre etkinliği son 10 yıl içerisinde kanıtlanmış ve uygulamaya konulmuştur (18). Etki süresinin uzunluğu ve diğer farmakolojik özellikleri, tolerans ve bağımlılığın gelişmemesi diğer stimülanlara göre bu ilacın kullanım alanını genişletmektedir.

Gündüz uyku ataklarının önlenmesinde, tedaviye uyku hijyeni ile başlanması tüm araştırmacılar tarafından kabul edilen ve etkinliği kanıtlanmış bir yöntemdir. Hastalara uyku ataklarının en yoğun olduğu saatlerde kısa süreli uykular önerilmesi uyandıktan sonra uyku ataklarının görülme sıklığını azaltmaktadır. Gündüz uykularının süresi hastadan hastaya değişmekle birlikte derin yavaş uykuya girmeyi önleyecek şekilde 30 dakikadan kısa süreli uykuların gün içinde 1-2 kez tekrarlanması ile oldukça başarılı sonuçlar alınmaktadır.

-Katapleksi ve diğer semptomların tedavisi:

Katapleksinin ve diğer semptomların kontrolünde noradrenalin ve serotonin geri alınımını bloke eden klorimipramin ve viloksazin ile serotonin geri alınımını bloke eden fluoksetin ve fluvoksamin oldukça etkilidirler. Antikolinerjik yan etkileri görülmediği sürece klomipramin ilk seçenek olmalıdır. Antidepresan tedavilerde kullanılan dozların çok altında, 30mg./gün klomipramin ile tedavi sürdürülebilir. Mümkün olan en düşük doz ile başlanması, tolerans gelişimini önleyeceği gibi ileride doz artırımı kolaylığını da sağlayacaktır. Modafinilin de katapleksinin tedavisinde kısmi bir etkisinin olduğu bilinmektedir. Bu nedenle uyku atakları için modafinil başlandığında ikinci bir antikataplektik tedavi icin acele etmemelidir. Klomipramin modafinil ile birlikte kullanıldığında da katapleksi ataklarına da tek başına kullanımına göre daha düşük dozlarda etkili olmaktadır.

Narkolepsi- katapleksi sendromunda gece uykularının kalitesinin bozulmuş olması, gündüz uyku ataklarına etkileri de göz önüne alındığında mutlaka tedaviyi gerektirmektedir. Bu amaçla klasik hipnotikler, yarı ömürlerinin uzun olması nedeniyle tercih edilmemelidir. Triazolamın yarı ömrünün kısalığı nedeniyle hem gece uykularının kalitesini düzelttiği hem de gündüz uyku ataklarını artırmadığı bildirilmiştir (3). Son zamanlarda yaygın olarak insomni tedavisinde kullanılmaya başlanan benzodiazepin dışı hipnotikler de (zopiklon ve zolpidem) insomni tedavisinde kullanılabilirler.

KAYNAKLAR

1. Billiard M., Seignalet J., Eliaou J.F. La somnolence pathologique. Billiard M.(ed.) Le sommeil normal et pathologique’ de Masson Paris, 1994 s: 261-274

2 Yoss R.E., Doly D. Criteria for the diagnosis of the narcoleptic syndrome. Proc. Staff. Meet. Mayo Clin. 32: 320-328, 1957

3. Thorpy M.J. Short term triazolam use improves nocturnal sleep of narcoleptics . Sleep 15: 212-216, 1992

4. Billiard M., Seignalet J. Extraordinary association between HLA DR2 and narcolepsy. The Lancet 8422: 226-227, 1985

5. Juji T.,Satake M.,Honda Y. HLA antigens in Japanese patients with narcolepsy. Tissue antigens. 24: 316-319,1984

6. Langdon N., Welsh K.I.,Van Dam M. Genetic markers in narcolepsy. The Lancet, 2, 8413: 1178-1180, 1984